Мозаицизм генетический, хромосомный, плацентарный: причины и лечение

Мозаицизм

  • Асимметрия тела
  • Бесплодие
  • Задержка внутриутробного развития плода
  • Неоднородная пигментация
  • Преждевременные роды
  • Радужка разных цветов
  • Разная длина конечностей
  • Самопроизвольное прерывание беременности

Мозаицизм — патологическое группирование разных генетических материалов. Факторы возникновения и прогрессирование заболевания в наши дни не исследованы до конца. Формы мозаицизма способствуют мутации и воздействуют на клетку, которая делится. В итоге некоторые клетки человеческого организма остаются нормальными, другие имеют в составе деформированную хромосому. К патологиям такого типа относят синдром Дауна.

Этиология

При данной патологии некоторые клетки в организме человека содержат разные хромосомы. Простую полную моносомию имеют 60 % детей. Остальные имеют аномалии другой формы, к примеру:

  • делеция короткого или длинного плеча Х-хромосомы (46, Х, Хр-; 46, Х, Хq-);
  • изохромосомы короткого или длинного плеча (46, Х, i(Xq); 46, X, i(Xp);
  • кольцевые хромосомы (46, X, R(X)).

Одним из самых сложных случаев считается образование Y-хромосомы у человека, так как та отличается мужскими признаками. Ребенок с таким видом заболевания нуждается в пластической операции.

Предположительно на развитие данного патологического процесса оказывают влияние:

  • злоупотребление вредными привычками;
  • радиоактивное излучение;
  • перераспределение в соматических клетках;
  • генотерапия;
  • геномные мутации соматического характера в зиготе.

Деформированное деление хромосом осуществляется в клеточном ядре. В зависимости от локализации патология делится на:

Эктодерма включает все внутренние органы, мезодерма — соединительные ткани, мышцы, кости и сосуды. Эндодерма включает органы чувственного восприятия и внешнюю оболочку.

Классификация

Выделяют несколько разновидностей патологического процесса:

  • соматический;
  • гонадный мозаицизм;
  • плацентарный мозаицизм;
  • классический мозаицизм.

Вследствие мутации в соматических клетках образуется соматический мозаицизм на стадии эмбрионального развития, который провоцирует формирование смешанного генотипа в клетках плода, где одна из клеток мутирована, а другая — здорова.

Гонадная форма отмечается происхождением мутации в половых клетках на ранней стадии их развития, что способствует возникновению большого количества дефектных гамет. В некоторых случаях можно исследовать степень гонадного мозаицизма с помощью анализа спермы.

Большинство исследований выявили, что мозаицизм плаценты может сопровождаться внутриутробной задержкой развития плода и стать фактором отрицательного исхода беременности женщины. Самопроизвольные выкидыши наблюдаются в 16,7 % случаев.

Классический мозаицизм встречается достаточно часто, в среднем у одного новорожденного мальчика из 600. Характеризуется полисомией по Х-хромосоме у ребенка мужского пола.

Симптоматика

Симптомы патологического состояния различаются в зависимости от разновидности мутации и клеток, которые были подвержены мутации. Они могут проявлять себя в виде разнообразных хромосомных заболеваний либо не проявляться.

Для плацентарного мозаицизма характерны:

  • задержка внутриутробного развития плода;
  • самопроизвольное прерывание беременности;
  • преждевременные роды.

Генетический мозаицизм отличается:

  • наличием глазной радужки разных цветов;
  • асимметрией тела человека;
  • разной длиной конечностей ребенка;
  • неоднородной пигментацией.

Хромосомный мозаицизм может проявляться наличием бесплодия, проблемами с мужским здоровьем. Гермафродитизм может свидетельствовать о том, что хромосомный мозаицизм имеет место быть.

Диагностика

Диагностировать мозаицизм возможно при беременности, для этого используется ряд лабораторных исследований:

  • анализ крови на хорионический гонадотропин человека;
  • анализ крови на альфафетопротеин.

Анализ на хорионический гонадотропин человека проводится на сроке 10 – 13 недель. О хромосомных нарушениях свидетельствуют завышенные показатели анализа.

Альфафетопротеин представляет собой разновидность белка, который способна продуцировать печень плода. В кровь женщины он поступает из амниотической жидкости, в которую переходит. Заниженный уровень белка будет говорить о наличии мозаицизма.

Сдавать анализ рекомендуется с 16 по 18 неделю гестации, так как именно в этот период беременности отслеживается максимальная разница между завышенными, заниженными и нормальными показателями альфафетопротеина.

Из инструментальных методов диагностики ультразвуковая диагностика считается самой эффективной. Симптомы, ассоциирующиеся с синдромом Дауна, к примеру, опытному специалисту легко рассмотреть с 10 по 13 неделю гестации. Четко отображается отсутствие носовой кости, которое характерно для большинства случаев патологии.

Более точным методом диагностирования хромосомной патологии считается амниоцентез (проводят пункция для забора околоплодных вод), однако и данный метод не дает полной гарантии.

Статистика утверждает, что в большинстве случаев беременность с наличием мозаицизма у плода заканчивается выкидышем до 8 недель. Возможно провести амниоцентез, если беременность сохранилась, однако анализ проводится не ранее 18 недели беременности, а на таком сроке аборт может спровоцировать психические расстройства и даже угрожать жизни беременной.

Лечение

Аномалии, появление которых провоцирует патологический процесс, неизлечимы. Можно улучшить большинство отрицательных признаков.

Конечно, лечение назначается, опираясь на патологию и присущую ей симптоматику:

  1. Если родился ребенок с признаками гермафродитизма, родители обязаны выбрать половую принадлежность младенца и позаботиться о проведении оперативного вмешательства. Во время операции формируют недостающие внутренние и внешние половые органы. В дальнейшем на протяжении всей жизни человеку потребуется употреблять гормоны, чтобы обрести возможность жить полноценно.
  2. Лечение, направленное на купирование симптомов, характерно для синдрома Дауна.
  3. Пороки сердца необходимо лечить бета-блокаторами, впоследствии проводится обязательное хирургическое вмешательство.

Некоторые патологии, такие как синдром Клайнфельтера, не поддаются лечению. Потребуется проводить с ребенком много времени, регулярно посещать психолога.

Нужно осознавать, что консультация генетика во время планирования семьи — главный аспект появления здорового ребенка.

Научная электронная библиотека

7. АУТИСТИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА И ХРОМОСОМНЫЙ МОЗАИЦИЗМ

Межклеточные различия хромосомного набора у одного и того же индивидуума определяют как хромосомный мозаицизм (то есть межклеточные либо соматические вариации генома, или мозаичная анеуплоидия). Долгое время считалось, что этот феномен мало влияет на межклеточное разнообразие и болезни человека. Однако некоторые последние сообщения заставляют изменить точку зрения на это явление, поскольку обнаружено, что хромосомный мозаицизм значительно чаще встречается у лиц с различными заболеваниями (нервные и психические заболевания, аутоиммунные состояния) (Xu et аl., 2004; Iоurоv
et аl., 2006 а, б; 2008 б, г). Также установлена значимая роль хромосомного мозаицизма в генетическом разнообразии, при различных патологических состояниях (Sсhinzel, 2001; Yurоv et аl., 2001, 2005; 2007; Iоurоv et аl.,
2008 б, в, г), на ранних этапах развития центральной нервной системы и старении. Например, при синдроме Дауна установлено, что именно хромосомный мозаицизм лежит в основе формирования зародышевой анеуплоидии в женских половых клетках. Поскольку мейотическая анеуплоидия считается главной генетической причиной гибели плода и постнатальной патологии, данные исследований заставляют считать хромосомный мозаицизм не случайной находкой во время проведения цитогенетической диагностики, а более значимым биологическим феноменом, чем считалось ранее, причина которого остаётся неизвестной. Первоначально хромосомный мозаицизм определяли как присутствие в одном и том же организме доли клеток, отличающихся от остальных своим хромосомным набором. Хотя он снова и снова регистрируется при цитогенетических анализах, его значимость обычно недооценивается. Тем не менее, в последние 10 лет всё большее число исследований показало, что этот феномен действительно влияет на развитие болезни, раннее пренатальное развитие головного мозга и старение. Как установлено, мозаицизм играет определённую роль в возникновении мейотической анеуплоидии, которая является главной причиной
пренатальной гибели, врождённых пороков и умственной отсталости. Группа ученых (Hulten et аl., 2008) при изучении хромосомы 21 в клетках яичника нормальных плодов женского пола получила экспериментальное подтверждение их оригинальной гипотезы о том, что мейотическая анеуплоидия клеток плода является результатом мозаицизма зародышевых клеток яичника, возникающего в процессе нормального пренатального развития. Эти данные прекрасно согласуются с современными концепциями анеуплоидии, включая результаты исследования трисомии хромосомы 21 (синдром Дауна) (Юров и др., 2015б). Особенно важна возможность с помощью результатов этих исследований объяснить эффект материнского возраста, рекуррентность анеуплоидии в последующих зачатиях и аномальный паттерн материнской рекомбинации, ранее обнаруженный анализом сцепления. Гипотезу о том, что митотическая анеуплоидия лежит в основе мейотической анеуплоидии можно считать довольно революционной, но она имеет под собой довольно веские экспериментальные основания. Одно из них то, что хромосомный мозаицизм проявляется с довольно высокой частотой в эмбриональных тканях, достигая 25 % в спонтанных абортусах (Ворсанова и др., 2010; Vorsanova et al., 2003; 2005; 2010 в). Ограниченность мозаицизма только одной специфической тканью – известный феномен. Ещё в 1983 г. Калоушек и Дилл описали хромосомный мозаицизм, ограниченный только плацентой (ограниченный плацентарный мозаицизм) (Kаlоusek, Dill, 1983). Не так давно было обнаружено, что соматический хромосомный мозаицизм характерен для развивающегося головного мозга человека в большом числе нормальных эмбрионов. Более того, было установлено, что увеличение мозаичной анеуплоидии в развивающемся мозге человека – интегральный компонент развития центральной нервной системы (Юров и др., 2004; 2010; 2014; Юров и др., 2007; 2010 б, в; 2014 в; Тиганов и др., 2012; Yurov et al., 2001; Iourov et al., 2006 a, б; 2008 a, б, в, г). Следовательно, можно сделать следующие выводы:

1) хромосомный мозаицизм часто встречается в клетках плода человека;

2) мозаицизм может быть ограничен экстраэмбриональными тканями (плацента) или эмбриональными тканями (центральная нервная система и ткани яичника).

Вполне резонно предположить, что последнее – один из основных источников тканеспецифичной патологии, либо полисистемных заболеваний (включая те, что возникают из-за сбоев в мейозе), что было показано (Hulten et аl., 2008). Для понимания того, есть ли у хромосомного мозаицизма возможность способствовать межклеточному разнообразию, следует обратиться к исследованиям, проводимым для оценки реального состояния численной хромосомной вариабельности в здоровых тканях человека (Kаlоusek, Dill, 1983). Следует отметить, что почти во всех тканях при тщательном молекулярно-цитогенетическом анализе удаётся обнаружить анеуплоидные клетки. Таким образом, можно преодолеть основные трудности в исследованиях, нацеленных на оценку воздействия хромосомного мозаицизма, определив пороговый непатогенный уровень анеуплоидии в данной ткани (Yurov et al., 2007). Таким образом, ассоциация между хромосомным мозаицизмом и изменениями физиологии клеток и тканей требует тщательного контроля путём проверки клеток различных тканей здоровых индивидуумов.

При фокусировании на заболеваниях, ассоциированных с хромосомным мозаицизмом, можно отметить весьма широкий спектр патологии, связанной с этим типом соматических вариаций генома, от хромосомных синдромов до сложных нейропсихических и иммунных заболеваний. Хультен с коллегами добавили анеуплоидию мейотического происхождения в «список заболеваний хромосомного мозаицизма» (Hulten et аl.,
2008). Более того, вполне резонно предположить, что самой обычной генетической причиной пренатальной смерти может быть хромосомный мозаицизм. Можно прийти к заключению, что ограниченный определённой тканью мозаицизм – причина дисфункции этой ткани, как это было продемонстрировано на примере заболеваний головного мозга, на мозге плодов и тканях яичника (Юров и др., 2004; Yurov et al., 2001; Iourov et al., 2006 a, б). Следовательно, при поиске роли хромосомного мозаицизма в патологии нужно напрямую изучать ткани, подвергшиеся патологическим изменениям. К сожалению, из-за ограниченной доступности большинства тканей человека для обширных генетических исследований и сложности молекулярно-цитогенетических анализов, исследования анеуплоидии низкого уровня редки. В настоящее время только нервная ткань и ткани яичника были обследованы с помощью молекулярно-цитогенетических технологий высокого уровня разрешения. Тем не менее, ткани (типы клеток), обычно используемые для цитогенетических исследований (лимфоциты крови, фибробласты кожи, ворсины хориона), также могут быть пригодны для подтверждения гипотезы о том, что хромосомный мозаицизм – возможный генетический механизм, лежащий в основе различных заболеваний человека. Более того, смежные исследования пролили свет на проблему природы некоторых моногенных заболеваний, которые отмечены у лиц мужского пола, несмотря на их летальность (синдром Ретта и др.) (Ворсанова и др., 1998; 2013 а, б, в; 2014 а, б; 2015; Юров и др., 2004; Vorsanova et al., 1996; 2004; 2010 а, б; Iourov et al., 2013 а, в; 2015 а, б, в). Достижения в изучении хромосомного
мозаицизма велики, но всё-таки это недостаточно изученный феномен. Всё же, несмотря на многие задачи, которые ещё предстоит решить в этой области исследований, уже можно сделать определённые выводы: будучи патологическим состоянием, анеуплоидия вызывает пренатальную смерть и/или хромосомные синдромы, ассоциированные с тяжёлой задержкой развития, плохо совместимой с жизнью. При развитии центральной нервной системы анеуплоидия должна быть элиминирована, или же возникает патологическое состояние (Iоurоv et аl., 2008 а, в). Следовательно, в организме человека, действительно, идёт процесс «антианеуплоидизации», необходимый для того, чтобы зародыш развился, а затем нормально существовал в постнатальном периоде. Но, вероятно, антианеуплоидизация замедляется с возрастом, что, возможно, ассоциировано со старением и малигнизацией. Эти предположения поддерживаются результатами последних исследований старения и канцерогенеза (Duesberg, 2007; Russel et аl., 2007; Yurov et al., 2009; Yurov, Iourov, 2010). Таким образом, развитие анеуплоидизации есть своего рода каскад обширных процессов, ведущих к патологическому состоянию, которым противостоит противоположный процесс, названный «антианеуплоидизацией». И наоборот, баланс между анеуплоидизацией и антианеуплоидизацией помогает организму нормально развиваться до тех пор, пока не замедляется антианеуплоидизация. Предполагается, что анеуплоидизация ткани – ключевой процесс возникновения дисфункции. Будучи ограниченной пределами какой-либо специфической клеточной популяции, она может вызывать образование опухолей, тогда как, если вся ткань подвержена анеуплоидии, то эта ткань должна подвергнуться дегенерации. Это частично подтверждается данными исследований заболеваний головного мозга (Mоsсh et аl., 2007). Говоря о мозаицизме как причине патологических состояний, в том числе психических заболеваний, нужно упомянуть и о мозаичных структурных перестройках хромосом (Hаlder et аl., 2008; Mаnоlаkоs et аl., 2008), среди которых нередки малые сверхчисленные маркерные хромосомы, встречающиеся, вероятно, гораздо чаще, чем считалось ранее. Говоря о таких маркерных хромосомах, дополнительно нужно отметить, что мозаицизм может быть «скрытым» и «динамическим» (Fiсkelsсher et аl., 2007; Sаntоs et аl., 2007; Iоurоv et аl.,
2008 б, в, г). Термин «скрытый» мозаицизм существует ни одно десятилетие, с тех пор как начались молекулярно-цитогенетические диагностические исследования. «Скрытым» мозаицизм называют так потому, что в подобных случаях только дополнительные молекулярно-цитогенетические исследования могут подтвердить его после обычного цитогенетического анализа (Ворсанова, 1991; Ворсанова и др., 1989; 1991). «Динамическим» мозаицизмом называют случаи возникновения нового генетического дисбаланса в уже аномальной клетке либо мозаицизм возникает благодаря «особенностям поведения» перестроенной хромосомы. В настоящее время для изучения этих двух типов хромосомного мозаицизма требуются молекулярно-цитогенетические технологии высокого разрешения, такие как subсenM-FISH или многоцветовое окрашивание (МСВ) (Fiсkelsсher et аl., 2007; Sаntоs et аl., 2007; Iоurоv et аl., 2008 а, б, в, г). Вообще изучение хромосомного мозаицизма на нынешнем уровне развития науки без этих технологий представляется практически невозможным. В свете вышесказанного важно упомянуть исследования с применением аrrаy СGH. Такие молекулярно-цитогенетические технологии обладают огромными возможностями для определения точек разрыва в хромосомах, идентификации новых микроделеционных синдромов и обнаружения вариаций генома в норме и патологии (Jаquemоnt et аl., 2006; Iоurоv et аl., 2008 а, б, г). Таким образом,

Читайте также:  Метамиелоциты в крови: что это значит?

1) межклеточные вариации, проявляющиеся в виде хромосомного мозаицизма, вероятно, участвуют в формировании генетического разнообразия;

2) многие патологические состояния ассоциированы с хромосомным мозаицизмом;

3) хромосомный мозаицизм – всё ещё недостаточно принимаемый во внимание биомедицинский феномен, требующий дальнейших исследований;

4) современная молекулярная цитогенетика обладает достаточными технологиями для определения роли хромосомного мозаицизма в развитии различных нарушений психического развития.

Самые ранние цитогенетические исследования, проводившиеся среди новорождённых, показали, что анеуплоидия бывает только по 3 из 22 аутосом, причём наблюдалась только трисомия, а моносомии не было вообще. Хотя методология цитогенетических исследований с тех пор значительно прогрессировала, результаты первых работ оставались относительно неизменными. Наиболее частой трисомией у новорождённых является трисомия хромосомы 21, которая встречается у 1 из 650–830 живорождённых. Другие трисомии новорождённых включают в себя трисомию хромосомы 18, или синдром Эдвардса (около 1:7500 живорождённых), трисомию хромосомы 13, или синдром Патау (1:22700), а также очень редкие случаи трисомии 22 и трисомии 8, все мозаичные. Вскоре после открытия этих хромосомных анеуплоидных заболеваний цитогенетики обнаружили, что встречаемость анеуплоидии аутосом у человека не ограничивается хромосомами 13, 18 и 21, а может быть и по всем остальным аутосомам с клиническими последствиями, несовместимыми с жизнью. Для проверки этой гипотезы были инициированы исследования по определению наличия анеуплоидии аутосом в тканях спонтанных абортусов (Ворсанова и др., 2010; Vorsanova et al., 2003; 2005; 2010 в, г). Хромосомные анализы таких тканей (в I триместре) показали наличие трисомий с участием почти всех аутосом. Интересно, что трисомия хромосомы 16 встречалась почти в трети абортусов с трисомией
аутосом в I-м триместре беременности. Также часто наблюдались в клетках этих тканей трисомии хромосом 2, 7, 8, 18 и всех акроцентрических хромосом. Авторы объясняли отличия между частотами трисомий действительными различиями в предрасположенности хромосом к аномальной сегрегации или селекции, отражающей собой выживаемость при дисбалансе разных хромосом; либо же обоими этими факторами. Для того чтобы дифференцировать эти два возможных объяснения, данные об анеуплоидиях стали анализировать по гаметам.

В наиболее ранних исследованиях анеуплоидии гамет изучали метафазные хромосомы ооцитов или сперматозоидов. Исследователи применяли в этих экспериментах методы высокого разрешения (первично FISH, но потом ещё и СGH). Результаты этих исследований показали, что у человека наблюдается относительно высокий уровень анеуплоидии гамет по сравнению с другими видами. Более того, частота анеуплоидии в сперматозоидах, как было показано, проявляется разными хромосомами, что заставляет предположить, что хотя бы некоторая часть вариаций (анеуплоидий) отражает действительные различия аномальной сегрегации аутосом, а не ограничена только селективным отбором. Половые различия также были отмечены по частоте анеуплоидии аутосом; в ооцитах анеуплоидия встречалась чаще, чем в сперматозоидах. Однако технические проблемы ухудшили возможности исследователей установить уровень аутосомной анеуплоидии различных хромосом в ооцитах. Одним из факторов, который, как полагают, повлиял на повышенную частоту анеуплоидии в ооцитах по сравнению со сперматозоидами, стали способы оценки. Большинство ооцитов, доступных для исследований, были те, что считались непригодными для процедуры искусственного оплодотворения (например, IVF (in vitrо оплодотворение), что вело к отклонению результатов, связанных с материнским возрастом либо с морфологическими аномалиями. Однако стоит отметить, что исследования неродственных человеку млекопитающих, не ограниченные этими отклонениями оценки, также показали заметное увеличение частоты анеуплоидии в ооцитах по сравнению со сперматоцитами. Этиологические факторы, которые сформулированы как влияющие на повышение уровня анеуплоидии в оогенезе включают в себя:

1) нарушение мейотического деления в профазе I, когда деление начинается пренатально, но не завершается до овуляции, что происходит десятилетия спустя;

2) различия в происхождении ошибок в мейозе у мужчин по сравнению с женщинами;

3) различия в частоте и локализации мейотических рекомбинаций на хромосомах;

4) эпигенетические различия в реакции на воздействия окружающей среды и стрессорные факторы.

Замкнутые плацентарный мозаицизм – Confined placental mosaicism

Замкнутый плацентарной мозаицизм (КФМ) представляет собой несоответствие между хромосомным составом клеток в плаценте и в клетках плода. СРМ была впервые описана Kalousek и Dill в 1983 году CPM диагностируются , когда некоторая трисомная клетка обнаружена на биопсии хориона и только нормальные клетки находятся на последующий пренатальный тест, такие как амниоцентез или плод забор крови. В теории, цена за тысячу показов , когда трисомной клетки обнаруживаются только в плаценте. СРМ обнаруживается примерно 1-2% от текущих беременностей, которые изучаются с помощью хориона (CVS) от 10 до 12 недель беременности. Хорионический ворсинок выборка является дородовой процедурой , которая включает в себя плацентарные биопсии . Чаще всего , когда CPM будет найден , он представляет собой трисомную линию клеток в плаценте и нормальный диплоидный хромосомный наборе у ребенка. Однако, плод участвует примерно в 10% случаев.

содержание

патогенез

CPM происходит в одном из двух способов:

  • Митотическая ПСК – Митотическая не-дизъюнкция может произойти в трофобласте клетке или не-эмбриональную клетку из внутренней клеточной массы , создавая трисомную линию клеток в ткани , которая суждено стать плацентарными мезодермами .
  • Мейотический CPM – В качестве альтернативы, CPM может происходить через механизм трисомного спасения . Если трисомная концепция подвергается трисомному спасению в некоторых клетках, в том числе тех, которые суждено стать ребенком, то остальные трисомии клетка может быть приурочена к плаценте.

Несколько факторов влияют на структуру нормальных и ненормальных клеток в развивающемся эмбрионе . Снижение или улучшенные показатели репликации трисомных клеток могут влиять на количество аномальных клеток по сравнению с количеством нормальных клеток. Аномальные клетки могут не дифференцироваться или функционировать должным образом и могут быть потеряны. Также возможно , что нет выбора в отношении атипичных клеток, но их присутствие может поставить под угрозу беременность на целом.

Типы CPM

Есть три типа ограниченного плацентарного мозаицизма в зависимости от клеток, участвующих в момент возникновения ошибки:

  • Тип 1 CPM – Ошибка возникает в трофобласте клетке, и , таким образом , только клетка трофобласта затронута. Этот тип мозаицизма чаще всего ассоциируется с нормальным исходом беременности.
  • Тип 2 CPM – Ошибка возникает в не-эмбриональной клетки внутренней клеточной массы. Это трисомия приурочена к хориону строме. Этот тип мозаицизма описан в нормальной беременности и иногда ассоциируется с задержкой роста плода.
  • Тип 3 CPM – трисомные клетки наблюдаются в клетках трофобласта и ворсинки строме, но отсутствует в зародыше. Этот тип мозаицизма чаще ассоциируется с задержкой роста плода.

Что CPM означает для беременности?

Большинство беременностей, которые диагностированы с ограниченным плацентарным мозаицизмом продолжают срок без каких-либо осложнений и дети развиваются нормально.

Тем не менее, некоторые беременностей с опытом CPM дородовой или перинатальных осложнений. Скорость потери беременности при беременности с ограниченным плацентарным мозаицизмом, диагностируется ворсинки хориона, выше , чем среди беременностей без плацентарного мозаицизма. Может быть , что иногда наличие значительного числа аномальных клеток в плаценте препятствует правильной плацентарной функции. Обесцененная плацента не может поддержать беременность , и это может привести к потере хромосомы нормального ребенка. С другой стороны, по- видимому , нормальный диплоидный плод может испытывать проблемы с ростом или развитием из – за последствия uniparental дисомии (UPD). Внутриматочное ограничение роста (ЗВУР) было сообщено в ряде случаев ПСК. В последующих исследованиях адекватных постнатальный рост догоняющий был продемонстрирован, что может предложить плацентарную причину ЗВУР.

Читайте также:  Митральный стеноз: лечение, симптомы и диагностика

При прогнозировании возможных последствий (если таковые имеются) CPM, обнаруженным в первом триместре беременности, некоторые потенциально интерактивные факторы могут играть определенную роль, в том числе:

  • Происхождение ошибки:Соматическая ошибок связаны с более низкими уровнями трисомии в плаценте и , как ожидается , как правило, включает в себя только одна линии клеток (например: трофобласт клетки или ворсинки клетки стромы). Соматические ошибки , таким образом , менее вероятно , чем мейоз ошибка быть связана либо с ультразвуковыми аномалиями, проблемами роста или детектируемыми уровнями трисомии в небольших образцах пренатальной CVS. В настоящее время нет никаких доказательств того, что соматические ошибки, которые приводят к ограниченной плацентарной трисомии, имеют какие – либо клинических последствий. Ошибки мейотического происхождения коррелируют с более высокими уровнями трисомии в плацентарных тканях и могут быть связаны с неблагоприятным исходом беременности. Тип клеток , в которых рассматривается ненормальность также является важным фактором в определении риска вовлечения плода. Ядро ворсинок стромы или мезенхимальным, более вероятно , чем цитотрофобласт быть отражением плода генотипа.
  • Уровень мозаицизма: Существует корреляция между большим количеством анеуплоидных клеток , обнаруженными в CVS с неуспеваемостью беременности. Это включает в себя связь между высоким уровнем аномальных клеток в ткани плаценты и проблемами , с ростом ребенка. Однако, это не является точным , чтобы использовать эти ассоциации , чтобы попытаться предсказать исход беременности на основе процента трисомных клеток в первом триместре беременности CVS результате.
  • Конкретные хромосомы: Влияние КФМ на рост плода является Хромосома специфичны. Некоторые хромосомы несут запечатлели гены , участвующие в росте или плацентарной функции, которые могут способствовать нарушению прогрессу беременности , когда CPM обнаруживаются. Различные хромосомы наблюдаются на разных частотах в зависимости от типа CPM наблюдается. Исход беременности сильно хромосома специфична. Наиболее часто видели трисомной клетки в ограниченном плацентарного мозаицизма включают хромосомы 2, 3, 7, 8 и 16. На следующий часто причастна 9, 13, 15, 18, 20 и 22. Было обнаружено , что СРМ с участием половых хромосом , как правило , не оказывает отрицательного влияния на развитие плода. В общей аутосомно трисомии (21, 18, 13) составил меньшее число случаев мозаицизма , обнаруженных на CVS, но чаще были подтверждены в эмбриональной ткани (19%). С другой стороны, необычная аутосомна трисомия приходилась большим число плацентарных случаев мозаицизма, но были реже подтверждена в эмбриональной ткани (3,2%). Когда ПСК обнаружен на CVS с участием определенных хромосом , которые , как известно или предполагается, несут гены отпечатаны, молекулярные исследования должны быть выполнены , чтобы исключить плода UPD. Мы будем исследовать хромосомные конкретные случаи , в определенной секции хромосомы.
  • Тип хромосомной аномалии: Фактор , который имел самую высокую прогностическую ценность, был ли затронут или не плод был типом хромосомной аномалии. Хромосомы Marker чаще были подтверждены в зародыше , чем трисомии. Так , например, из 28 случаев мозаики полиплоидии обнаруженной на CVS, фетальный мозаицизм был подтвержден только в одном случае. Это по сравнению с маркерных хромосом , обнаруженных на CVS, в которых мозаицизм была подтверждена в 1/4 плодов.

Мозаицизм

Мозаицизм – это патологическая форма объединения разных генетических материалов. Причины данной патологии очень разнообразны, а некоторые даже недостаточно изучены. Наиболее часто формы мозаицизма провоцируют мутации и влияние на делящуюся клетку. Как и любая мутация , мозаицизм может иметь разные исходы, что зависит от его формы. Встречаются нейтральные безобидные мутации, не имеющие влияния на патогенез и жизненный прогноз или ведущие к патологиям. Такие мозаицизмы изучаются доктором – генетиком и требуют детальных исследований для предупреждения передачи подобных патологий. Нужно обозначить, что патология эта достаточно редко встречаема, но ведет к разнообразным исходам и в отдельных случаях мозаичные патологии протекают легче, чем не мозаичные, а просто хромосомные.

Мозаицизм – что это такое?

Чтобы говорить о мозаицизме, нужно немного повторить генетику и вспомнить, что любой многоклеточный организм, имеющий половое оплодотворение, а не деление или партеногенез, происходит от одной оплодотворенной мужским генетическим материалом яйцеклетки. В ходе роста зиготы происходит многоэтапное деление, но все клетки в организме имеют один и тот же генетический набор, то есть кариотип и генотип. Но у людей с мозаицизмом может формироваться несколько генетических наборов в силу разнообразных, как правило неблагоприятных факторов. Тогда организм имеет нормальные здоровые клетки и мутировавшие клетки.

Мозаицизм имеет происхождение из Франции и берет основы от слова мозаика. От латинского «мусивум», что обозначает посвященное музам. Такое явление формируется при наличии в клетках двух разных видов генов, клеток разного генотипа. Из мифологии имеется подобие такого существа, называется оно химерой и собрано из нескольких разных животных. Этот образ является прототипом мозаицизма, который происходит от нескольких генотипов.

Генетический мозаицизм возможен не во всех хромосомах, а лишь в отдельных наборах, что приводит к неполному и неоднородному распространению поражения.

Мозаицизм может возникать в половых клетках, при непосредственном на них воздействии неблагоприятных факторов. При этом мутация наследуется рандомно, нарушая традиционное Менделевское наследование. Это ведет к тому, что патология обнаружится не у всех детей больных родителей, а избирательно. Соматические клетки также могут подвергаться мозаицизму, но он не передается в поколении, поскольку соматические хромосомы не являются носителями генной информации для поколений, они влияют на жизнь своего носителя при их проявлении. Фенотип, то есть внешние признаки генотипа, набора хромосом, формируются зависимо от проявления патологических аллелей.

Мозаицизм хромосомный распространен при аномальных патологиях половых хромосом. При этом дает свои отдельные признаки разных мозаичных заболеваний.

Плацентарный мозаицизм является отдельной формой, возможность выявления которой появилась лишь с методами внутриутробного инвазивного исследования частей плода, детского места и околоплодных вод. Проявляет себя при внутриутробном недоразвитии крохи из-за патологии плаценты, которая у матери заложена генетически вследствие мозаицизма. При этом, у плода совершенно беспрекословно нормальный кариотип, состоящий из 23-х пар хромосом, одна из которых половая и никаких иных экстрагенитальных либо акушерских проблем не выявляется.

Мозаицизм: причины

Причины мозаицизма всегда имеют свои негативные исходы или последствия. Для их понимания требуется элементарное знание молекулярной биологии и подвидов деления клеток.

Генетический мозаицизм нередко может проявится при мейозе, делении, которое ведет к формированию гаплоидных, то есть имеющих половинный набор клеток. При этом происходит обычное удвоение материала в первым цикле деления, а в следующем не происходит. Но в отдельных случаях может произойти значимый сбой какой-то из фаз мейоза, что приведет к патологическому делению клеток. Это может произойти в нескольких фазах мейоза, поскольку мейоз имеет много фаз. В профазе происходит конъюгация, ведущая к сближению хромосом с появлением бивалентов, а в последующем кроссинговер. Именно на этапе кроссинговера возможно формирование сбоя, что приведет к созданию мозаичных клеток. Мозаицизм хромосомный формируется именно при таком исходе и возможен в каждой организменной клетке в целом. В верных исходах кроссинговер – нормальный процесс, необходимый для увеличения изменчивости организмов, но при неверном его исходе возможны нарушения, среди которых присутствует и мозаицизм.

Причин мутаций, ведущих к мозаицизму может быть множество, среди них и вредные привычки, и всевозможные подвиды излучений, и влияние мутагенов. Если мутация осуществляется на стадии зиготы, как слитых клеток или на внушительно ранних этапах дробления, то влияние имеется только на плод, а если в половых хромосомах, то влияние может быть на всех детей.

Но на профазе мейоза не заканчиваются опасности в появлении проблем с делением, при расхождении хромосом также возможны казусы, ведущие к подобным формам патологий. Такое неправильное деление хромосом происходит в клеточном ядре, ведь именно оно отвечает за воспроизведение клеток.

Зависимо от времени происхождения мутации, мозаицизм может затрагивать и весь плод, а может затрагивать лишь один из зародышевых листов. То есть поразить лишь экто-, мезо- или эндодерму. Это приведет в последующем к тому, что мозаицизм обнаружится только во всех образованиях из того листа. Например, при поражении эндодермы – это все органы, мезодермы – это мышцы, сосуды, кости и все соединительные ткани, а эктодермы – внешние оболочки и органы восприятия.

Плацентарный мозаицизм формируется в случаях трисомии зиготы по одной из пар хромосом, когда какая – та пара утроилась. Это называется анеуплоидия, поскольку хромосомный набор не кратный гаплоидному. При этом после трисомии часть клеток при исправлении ошибок остались нормальными, а часть утроенными. Это приведет к тому, что трофобласт, с помощью которого питается плод, будет иметь отличный от плода набор хромосом.

Мозаицизм: симптомы

Нет отдельных характерных симптомов для мозаицизма, они разнообразны и сильно варьируют от вида мутаций и подвергшихся этому клеток. Они могут выражаться в разнообразных хромосомных заболеваниях или же быть совершенно безобидными.

Плацентарный мозаицизм имеет такие характерные критерии: недоразвитие и задержка внутриутробного развития. Множество самопроизвольных выкидышей происходит по таким причинам. Нередко у таких детей бывает преждевременной рождение. Но по таким признакам хромосомные аномалии не отличить, нужно проводить генетические исследования: кариотипирование, амниоцентез, биопсия ворсинок хориона с цитогенетическим исследованием.

Генетический мозаицизм нередко проявляется в отдельных симптомах. Типичный пример – это разные глаза, с разным окрасом радужек. Также проявляется в асимметрии тела, неравномерности пигментации или конечностях разной длины. Для выявления делается кариотипирование, исследование культур фибробластов.

Мозаицизм хромосомный имеет в своей структуре множество генетических синдромов. Мозаичный синдром Клайнфелтера проявляется у мужчин, как правило выражен слабее полноценной формы болезни. При этом у них удваивается, а иногда и утраивается хромосома Х, что нередко ведет к женоподобности, бесплодию и проблемам по части мужского здоровья. Гермафродитизм также нередко имеет мозаическую природу и проявляется рождением ребенка с разными признаками полов, например внутренние половые органы мужские, а внешние женские. Бывают и другие более неблагоприятные совокупности. Синдром Шершевского-Тернера проявляется у девочек с нулевой Х хромосомой и ведет к бесплодию, отсутствию выраженности вторичных половых признаков и складок на шее. Мозаичная форма синдрома Дауна также гораздо легче своего полноценного собрата, но имеет те же симптомы: торможение в развитие, особый внешний вид, дополнительные патологии внутренних органов. Определение мозаичных форм затруднено, поскольку нужно просмотреть не одну клетку. Проявления также варьируют от степени пенетрантности генов. Именно поэтому между половыми генетическими синдромами и здоровыми людьми имеется множество переходных форм, которые имеют высокие шансы иметь потомство.

Мозаицизм: лечение

Мозаические патологии неизлечимы в силу видоизмененного генотипа, но все же улучшить многие симптомы возможно и делать это необходимо. Важно осознание, что таких родителей нужно обследовать у генетиков и такие патологии предупреждать с помощью кабинетов семейного планирования, в частности при наличии проблем с одним ребенком.

Лечение персон с мозаицизмом сильно варьирует зависимо от патологии, которую оно провоцирует. Поскольку выраженность симптоматики может проявить себя менее при мозаической форме патологии, то и лечение требуется менее интенсивное. При гермафродитизме родители однозначно должны определиться по желанию с полом ребенка. После этого производится оперативное вмешательство с формированием внутренних (при потребности, если они не однополые) и внешних половых органов, после чего следует заместительная половыми гормонами терапия в нужном возрастном промежутке и пожизненно, что позволить малышу жить нормальной жизнью определенного пола.

Читайте также:  Маниакально-депрессивный психоз: причины, признаки и лечение

При синдроме Дауна все сфокусировано на симптоматику, ее купирование. При пороках сердца – это бета-блокаторы, Дигоксин, Фуросемид и оперативное вмешательство на сердечной системе. При синдромальных состояниях: синдромах Клайнфельтера и Шершевского – Тернера специфического лечения нет, но требуется немалое терпение с работой психолога у таких индивидов, в силу их значимой с иными персонами дифференциацией.

Информация, представленная в данной статье, предназначена исключительно для ознакомления и не может заменить профессиональную консультацию и квалифицированную медицинскую помощь. При малейшем подозрении о наличии данного заболевания обязательно проконсультируйтесь с врачом!

Аномалии сочетания половых хромосом (мозаицизм)

Пол будущего ребенка определяется в момент оплодотворения в зависимости от сочетания половых хромосом (XX – женский организм, XY – мужской).

При нарушении течения митоза могут образовываться необычные особи – гинандроморфы . Содержание половых хромосом в разных клетках таких особей может быть разное (мозаицизм). У человека могут быть разные случаи мозаицизма : ХХ/ХХХ, XY/XXY, ХО/ХХХ, XO/XXY и др. Степень клинического проявления зависит от количества мозаичных клеток – чем их больше, тем сильнее проявление.

При нормальном течении мейоза у женского организма образуется один тип гамет, содержащих Х-хромосому. Однако при нерасхождении половых хромосом могут образовываться еще два типа гамет – XX и 0 (не содержащая половых хромосом). У мужского организма в норме образуется два типа гамет, содержащих Х- и Y-хромосомы. При нерасхождении половых хромосом возможны варианты гамет XY и 0. Рассмотрим возможные комбинации половых хромосом в зиготе у человека (их 12) и проанализируем каждый вариант.

XX- нормальный женский организм.

XXX- синдром трисомии X. Частота встречаемости 1:1000. Кариотип 47,ХХХ. В настоящее время имеются описания тетра-и пентосомий X. Трисомия по Х-хромосоме возникает в результате нерасхождения половых хромосом в мейозе или при первом делении зиготы.

Синдрому полисемии X присущ значительный полиморфизм. Женский организм с мужеподобным телосложением. Могут быть недоразвиты первичные и вторичные половые признаки. В 75% случаев у больных наблюдается умеренная степень умственной отсталости. У некоторых из них нарушена функция яичников (вторичная аменорея, дисменорея, ранняя менопауза). Иногда такие женщины могут иметь детей. Повышен риск заболевания шизофренией. С увеличением числа дополнительных Х-хромосом нарастает степень отклонения от нормы.

ХО- синдром Шерешевского-Тернера (моносомия X). Частота встречаемости 1:2000-1:3000. Кариотип45,Х. У 55% девочек с этим синдромом обнаруживается кариотип 45,X, у 25% – изменение структуры одной из Х-хромосом. В 15% случаев выявляется мо-заичность в виде двух или более клеточных линий, одна из которых имеет кариотип 45,X, а другая представлена кариотипами 46,XX или 46,XY. Третья клеточная линия наиболее часто представлена кариотипом 45,Х, 46^ХХ, 47,ХХХ. Риск наследования синдрома составляет 1 случай на 5000 новорожденных. Фенотип женский.

У новорожденных и детей грудного возраста отмечаются признаки дисплазии: короткая шея с избытком кожи и крыловидными складками, лимфатический отек стоп, голеней, кистей рук и предплечий, вальгусная деформация стоп, множественные пигментные пятна, низкорослость. В подростковом возрасте выявляются отставание в росте (рост взрослых 135-145 см) и в развитии вторичных половых признаков. Для взрослых характерно низкое расположение ушных раковин, недоразвитие первичных и вторичных половых признаков, дисгенезия гонад, сопровождающаяся первичной аменореей. У 20% больных имеются пороки сердца (коарктация аорты, стеноз аорты, пороки развития митрального клапана), у 40% – пороки почек (удвоение мочевыводящих путей, подковообразная почка). У больных, имеющих клеточную линию с Y-хромосомой, может развиться го-надобластома, часто наблюдается аутоиммунный тиреоидит. Интеллект страдает редко. Недоразвитие яичников приводит к бесплодию. Для подтверждения диагноза наряду с исследованием клеток периферической крови проводятся биопсия кожи и исследование фибробластов. В некоторых случаях генетическое исследование позволяет выявить синдром Нуннан, который имеет схожие фенотипические проявления, однако этиологически не связан с синдромом Шерешевского-Тернера. В отличие от последнего при синдроме Нуннан заболеванию подвержены как мальчики, так и девочки, а в клинической картине доминирует задержка умственного развития, характерен Тернер-фенотип при нормальном мужском или женском кариотипе. У большинства больных синдромом Нуннан имеется нормальное половое развитие и сохранена фертильность. В большинстве случаев заболевание не сказывается на продолжительности жизни пациентов.

XY- нормальный мужской организм .

XXY и XXXY- синдром Клайнфелтера. Частота встречаемости 1:500. Кариотип 47,XXY у 80% мальчиков с синдромом Клайнфелтера, в 20% случаев обнаруживается мозаицизм, при котором одна из клеточных линий имеет кариотип 47,XXY. Возвратный риск для синдрома Клайнфелтера не превышает общепопу-ляционные показатели и составляет 1 случай на 2000 живорожденных детей. Фенотип мужской.

Клиника отличается широким разнообразием и неспецифичностью проявлений. У мальчиков с этим синдромом рост превышает средние показатели, характерные для данной семьи, у них длинные конечности, женский тип телосложения, гинекомастия. Слабо развит волосяной покров, снижен интеллект. Вследствие недоразвития семенников слабо выражены первичные и вторичные половые признаки, нарушено течение сперматогенеза. Половые рефлексы сохранены. Иногда эффективно раннее лечение мужскими половыми гормонами. Чем больше в наборе Х-хромосом, тем значительнее снижен интеллект. Инфантильность и поведенческие проблемы при синдроме Клайнфелтера создают трудности социальной адаптации.

YO и 00- зиготы нежизнеспособны.

Иногда возможны случаи увеличения количества Y-хромосом: XYY, XXYY и др. При этом больные имеют признаки синдрома Клайнфелтера, высокий рост (в среднем 186 см) и агрессивное поведение. Могут быть аномалии зубов и костной системы. Половые железы развиты нормально. Чем больше в наборе Y-хромосом, тем значительнее снижение интеллекта.

Мозаицизм генетический, хромосомный, плацентарный: причины и лечение

«Самое распространенное желание — отличаться от других»
У ильям Шекспир

Как камни в сложной мозаике, клетки нашего организма могут генетически различаться. Изначально развиваясь из одной общей зиготы, клетки могут претерпевать изменения во время последовательных этапов онтогенеза, то есть подвергаться различным постзиготическим мутациям, которые наследуют все дочерние клетки. Это явление известно как мозаицизм.

Многоклеточный организм, в структуре которого присутствуют генетически разнородные популяции клеток, произошедшие из общей зиготы, называется мозаик. Мозаицизм может существовать как в соматических клетках, так и в клетках зародышевой линии (рис. 1) [1].

Рисунок 1 | Период возникновения постзиготической мутации влияет на распределение мутантных клеток в организме.
А) Мутации, возникающие во время первого митоза, приводят к поражению примерно половины клеток;
B) Мутации, возникающие до определения лево-право висцеральной асимметрии, могут затрагивать обе стороны индивидуума;
C) Мутации, возникающие после дифференциации правой и левой половин организма, могут быть ограничены только одной стороной индивидуума;
D) Мутации, возникающие после дифференцировки первичных половых клеток, будут отсутствовать в соматических тканях. Молекулярные исследования для выявления такого гонадного мозаицизма должны включать непосредственное изучение зародышевых клеток [1].

Если мозаицизм встречается только в популяции соматических клеток, фенотипический эффект будет зависеть от размера популяции мозаичных клеток и сроков возникновения мутаций. Такой признак не будет передан потомству[1].

Рисунок 2 | Фенотипические проявления мозаичных мутаций.
А) Воспалительные невусы, поражающие левую половину тела 1-месячного ребенка с синдромом CHILD (congenital hemidysplasia with ichthyosiform erythroderma and limb defects, врожденная гемидисплазия с ихтиоподобной эритродермией и дефектами конечностей);
B) Церебриформные соединительнотканные невусы на подошвенной поверхности стопы у 11-летнего ребенка с синдромом Протея;
C) Аксиальное Т2-взвешенное изображение: увеличение левого полушария головного мозга у новорожденного с гемимегалэнцефалией;
D) Гиперпигментация по линиям Блашко (отображают миграцию и пролиферацию эпидермальных клеток во время развития эмбриона, невидимы при отсутствии патологии, проявляются в виде характерного для каждой области тела человека рисунка при некоторых типах дерматозов) у индивидуума с линейным и завитым типами невоидного гипермеланоза [1].

А если мозаицизм встречается только в популяции клеток зародышевой линии, индивидуум не будет иметь фенотипических проявлений, но его потомки унаследуют данный признак. Также возможно, что в случае индукции мозаицизма в раннем онтогенезе как соматические, так и клетки зародышевой линии будут мозаичны [2].

Существует множество возможных механизмов развития мозаицизма: соматические мутации, эпигенетические изменения, нарушения структуры и/или количества хромосом [1].

Менделевские беспорядки и мозаика

Моногенные (или менделирующие — наследуемые по законам Менделя) заболевания обусловлены генетическими нарушениями, вызванными изменениями в одном гене. Если для экспрессии признака необходима только одна копия гена (1 аллель), этот признак является доминирующим, если 2 копии гена (2 аллели) — рецессивным. Исключением являются Х-сцепленные заболевания. Поскольку у мужчин отсутствуют парные аллели, способные компенсировать влияние аллелей на Х-хромосоме, аллель единственной X-хромосомы экспрессируется (проявляется фенотипически), даже если признак является рецессивным [2].

В таблице 1 приведены моногенные заболевания, которые связаны с соматическим мозаицизмом [3, 4].

Неменделевские расстройства, связанные с соматическим мозаицизмом

Канцерогенез рассматривается как многоступенчатый процесс, во время которого клетки постепенно накапливают мутации в генах-супрессорах опухолей и онкогенах, что в конечном итоге приводит к безудержному росту и пролиферации клеток. Популяции опухолевых клеток образуют гетерогенный мозаичный участок, который отличается от соседних популяций неопухолевых клеток. Мозаицизм в злокачественно-трансформированных клетках может быть обусловлен как генетическими, так и эпигенетическими изменениями [4].

Неменделевские расстройства, связанные с митохондриальным мозаицизмом

Помимо ядерной ДНК, в митохондриях наших клеток также присутствует ДНК. Каждая митохондрия содержит десятки копий собственного кольцевого генома, а большая часть клеток человека в свою очередь содержит многочисленные митохондрии. Таким образом, в клетках организма находится несколько тысяч копий митохондриального генома. В митохондриальном геноме наблюдается более высокая частота мутаций. При делении клетки ее митохондрии распределяются по двум дочерним клеткам. Но митохондриальная сегрегация (расхождение) происходит случайным образом и не так хорошо организована, как строго регулируемый процесс митотической сегрегации хромосом. Следовательно, клетки будут получать похожие, но не идентичные популяции митохондриальной ДНК [5]. Митохондриальные мутации приводят к значительным изменениям клеточного метаболизма, особенно в тех тканях, которые имеют высокие энергетические потребности (нервная, поперечно-полосатая и гладкая мускулатура, сетчатка) [5].

Хромосомный мозаицизм

Хромосомный мозаицизм обусловлен изменениями количества или структуры хромосом в данной клеточной популяции. Только три формы аутосомной трисомии совместимы с жизнью. Это трисомия 13 (синдром Патау), 18 (синдром Эдвардса) и 21 (синдром Дауна). При всех этих заболеваниях отмечены мозаичные формы. В этом случае фенотипические проявления болезни несколько мягче, так как численность популяции трисомных клеток организма меньше [2].

Постзиготические мутации охватывают различные участки генома в диапазоне от единичных нуклеотидов до целых хромосом. Фенотипические последствия мозаицизма зависят от многих факторов, таких как время возникновения мутации в онтогенетическом развитии, тип и размер вовлеченной популяции клеток и патофизиологический эффект мутации.

Ссылка на основную публикацию